Presidente Interino por el Partido Liberal del 11 de diciembre de 1855 al 1 de diciembre de 1857. En 1856 expidió la Ley de Desamortización de Bienes Eclesiásticos y Propiedades Comunales, conocida como Ley Lerdo. El 5 de febrero de 1857 se proclamó la Nueva Constitución Política.

Como ministro de Hacienda en la época de la Reforma, a Guillermo Prieto le tocó firmar en 1860 el decreto de nacionalización de los bienes eclesiásticos y emitir el reglamento para llevarlo a cabo. Posteriormente, durante la Segunda Intervención francesa, acompañó a Juárez en su periplo hacia el norte y fue una de las piezas claves del gobierno itinerante que luchó por la soberanía nacional, especialmente mientras duró el imperio de Maximiliano de Habsburgo, de 1864 a 1867.

En los relatos de Prieto hay hechos, aunque lo que legó a quienes lo leemos 127 años después de su muerte, es esencialmente una historia emocional de nuestro país. Prieto escribió en los grandes periódicos liberales El Siglo Diez y Nueve y El Monitor Republicano, que dominan el escenario de la prensa casi todo el siglo XIX. Ambos diarios nacieron en los años cuarenta, cuando Prieto empezaba su vida política, y cerraron sus puertas en 1896, un año antes de su muerte.

Atrapado en la frase “¡los valientes no asesinan!”.

Presidente Interino del 15 de agosto al 24 de diciembre de 1860.

Presidente Provisional del 13 al 15 de agosto de 1860.