En la segunda mitad del siglo XVIII se permitió la producción de mezcal en algunas ciudades novohispanas e incluso se integró en las raciones de alimento de la población indígena.
La prohibición de más de setenta bebidas alcohólicas producidas en Nueva España obedeció al interés de la Corona de proteger a los productores españoles de vinos y aguardientes; sin embargo, dicha importación no podía satisfacer la demanda del extenso territorio americano. Por ello, creció una economía paralela fuera de la ley, pues el vino de coco, el vino mezcal y el chinguirito (aguardiente de caña) se consumían cada vez más, a la vez que su producción clandestina creció en varias regiones, principalmente mineras.
La variedad de estas bebidas alcohólicas se debió a la gran diversidad de las materias primas de las distintas regiones, de sus climas y ecosistemas. Muchas eran de origen prehispánico y consistían en fermentos de diversos frutos, raíces, plantas y semillas; pero, con la llegada de los españoles, la variedad aumentó fuertemente al introducirse nuevas materias primas y tecnologías, como los cueros de ganado para la fermentación y la generalización del uso de los alambiques para la destilación.
Con este crecimiento, hubo intentos desde 1717 de españoles radicados en Nueva España de obtener licencias para la producción del vino mezcal en el Bajío novohispano, alentados por la creación en Guanajuato del estanco para esta bebida. De esos años, llama la atención un reglamento, fechado en 1718, sobre el comportamiento y trabajo de los indios de San Esteban del Saltillo (Coahuila), en el que destaca que ellos no podían producir mezcal.
La población nativa producía destilados, y era tal la elaboración clandestina que el virrey marqués de Casafuerte emitió una circular en 1724 en la que expresaba su preocupación ante la venta generalizada e ilegal de aguardiente de maguey, de caña de miel, vinos de coco, sangres de conejo, tepaches, etcétera, en las zonas mineras de Oaxaca, San Luis Potosí, Zacatecas y Chihuahua. Por su parte, los frailes jesuitas también comenzaron a producir aguardiente conforme iban fundando misiones en su expansión hacia las extensas regiones del norte. Por sus contactos con los numerosos grupos nativos, dieron cuenta de los usos diversos de distintas variedades de agaves y sotoles.
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Historia del vino mezcal