Como ministro de Hacienda en la época de la Reforma, a Guillermo Prieto le tocó firmar en 1860 el decreto de nacionalización de los bienes eclesiásticos y emitir el reglamento para llevarlo a cabo. Posteriormente, durante la Segunda Intervención francesa, acompañó a Juárez en su periplo hacia el norte y fue una de las piezas claves del gobierno itinerante que luchó por la soberanía nacional, especialmente mientras duró el imperio de Maximiliano de Habsburgo, de 1864 a 1867.