Las numerosas incursiones españolas para capturar indios hicieron que el virrey Álvaro Manrique de Zúñiga ordenara la salida de todos los soldados del Nuevo Reino de León, y fue una de las causas del despoblamiento de Monterrey antes de su fundación definitiva en 1596.

El virrey Martín de Enríquez de Almansa ordenó al corregidor de Huejutla, Luis de Carvajal, encontrar una ruta del Mazapil, en Zacatecas, hasta el Pánuco. En esa ruta Carvajal encontró el valle en donde se fundaría Monterrey. Pero esa vía no fue utilizada porque se reforzó el Camino de Tierra Adentro hacia México, y Monterrey permaneció con muy poca población durante tres siglos.

El primer plano conocido de Monterrey es de 1768, Plano del Presidio y Ciudad de Monterrey Capital del Nuevo Reyno de León, realizado por el cartógrafo Joseph Urrutia, al servicio del virrey, como parte de un conjunto de planos que levantó en una expedición en todo el norte del virreinato. Lo curioso es que casi doscientos años después de los primeros asentamientos, la población es muy escasa. Y se aprecia el espacio de ocupación al sur del arroyo de los ojos de agua (calle Juan Ignario Ramón) y en la margen norte del río Santa Catarina al sur. Apenas unas pocas manzanas del actual centro de la ciudad.

Desde los primeros decenios del siglo XVI comenzó a empedrarse el Camino Real de Tierra Adentro, llamado la ruta de la plata. La ruta llegó hasta Santa Fe, en Nuevo México, a más de 2,500 km de la Ciudad de México. En el decenio de 1560, desde Zacatecas, partió un ramal hacia el noreste, pasando por Mazapil, para llegar a las minas de Monclova y Cerralvo (en Coahuila y Nuevo León). En 1577 asentaron poblaciones en Saltillo y Monterrey.

Finalmente, Cortés fue depositado en la iglesia de Jesús de Nazareno en la Ciudad de México, donde sus restos descansan hasta nuestros días tras haber sido exhumados en 1946.

El traslado de los restos de Cortés a América se dio al mismo tiempo que sus hijos eran acusados de traición a la Corona y despojados de todo el marquesado, aunque serían perdonados años después.